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http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16296
Tipo do documento: | Dissertação |
Título: | Impacto da matriz extracelular derivada de melanoma sobre o perfil angiogênico de células endoteliais: envolvimento de vias de sinalização dependentes de integrina |
Título(s) alternativo(s): | Impact of melanoma-extracellular matrix on the angiogenic profile of endothelial cells: involvement of integrin-depended pathways |
Autor: | Costa, Renata Machado Brandão ![]() |
Primeiro orientador: | Fidalgo, Thereza Christina Barja |
Primeiro membro da banca: | Simão, Tatiana de Almeida |
Segundo membro da banca: | Oliveira, Andréa Mariano de |
Terceiro membro da banca: | Zancam, Patricia |
Resumo: | A progressão tumoral cria um microambiente que influencia a plasticidade, migração e invasão de células vizinhas, levando à formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré- existentes, um processo conhecido como angiogênese. Esse processo depende da produção de fatores de crescimento, pelas células tumorais, que estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos. Porém, a adesão à matriz extracelular (MEC) também é importante para regular a sobrevivência, proliferação e motilidade da célula endotelial, durante a angiogênese. Integrinas são as principais moléculas de adesão responsáveis pelas interações célula-matriz, e pela transdução de sinais que regulam a forma, sobrevivência e proliferação celular. Integrinas podem também ativar receptores tirosina quinase independentemente da sua atividade quinásica intrínseca, como o VEGFR2, através de um processo conhecido como transativação. Assim, é possivel propagar as sinalizações intracelulares para garantir o crescimento, sobrevivência e diferenciação celular durante a angiogênese normal ou patológica. Neste estudo, investigamos os efeitos das desintegrinas, que são ligantes seletivos de integrinas, alterando suas funções. Por esse motivo, as desintegrinas se tornaram importantes para o desenvolvimento de terapias anti câncer. Nesse trabalho, avaliamos as vias de sinalização intracelulares envolvidas nas interações entre a matriz extracelular tumoral e as células endoteliais, e como essas interações podem levar à angiogênese. Mostramos que a matriz tumoral, obtida da linhagem celular de melanoma humano (MV3), apresentava diferenças estruturais, comparada à matriz não tumoral, obtida a partir da linhagem celular de melanócito humano (NGM). Observamos que, diferentemente da MEC da NGM, a MEC da MV3 aumentou a polimerização de F-actina nas HMEC1, corroborando com o aumento da fosforilação de AKT e FAK. Mostramos um aumento na fosforilação de VEGFR2, além de um aumento da associação de FAK com c-Src, nas HMEC1 cultivadas 24 horas sobre a MEC da MV3. Finalmente, vimos que desintegrinas reduziram a polimerização e distribuição de F-actina nas HMEC1 cultivadas sobre a MEC da MV3, e inibiram a migração de células endoteliais plaqueadas sobre a MEC tumoral, sugerindo um importante papel na prevenção da metástase e do desenvolvimento tumoral. Esses resultados sugerem que a matriz tumoral modifica o comportamento da célula endotelial, ativando vias de sinalização dependentes de integrinas que estão relacionadas a eventos importantes no processo angiogênico. Essas alterações provavelmente são potencializadas pela ativação do VEGFR2. |
Abstract: | Tumor progression creates a microenvironment that influences plasticity, migration and invasion of neighboring cells and triggers the formation of new blood vessels from preexisting blood vessels, a process known as angiogenesis. This process depends on the production of growth factors by tumor cells that stimulate new blood vessel growth and survival. But, adhesion to the extracellular matrix (ECM) is also important to regulate survival, proliferation and motility of endothelial cells during angiogenesis. Integrins are the major protein adhesion molecules responsible for cell-matrix interactions and transduction of signals that regulate cell shape, survival and proliferation. Integrins can also crosstalk with tyrosine kinase receptors, like VEGFR2, activating this receptor independent from the intrinsic kinase activity. Thus, it is possible to propagate downstream signals to ensure cell growth, survival and differentiation in normal and pathological angiogenesis. In our study, we investigated the effects of disintegrins, wich are selective ligands for integrins, changing the functions of the integrins. Because of this, these molecules have become important for cancer therapy development. Here, we evaluated the intracellular signaling pathways involved in interactions between tumor-derived extracellular matrix and endothelial cells and how these interactions may impact events associated with tumor angiogenesis. We showed that tumor-derived extracellular matrix, obtained from the human melanoma cell line (MV3), presents structural differences, compared with normal ECM, obtained from the human melanocyte cell line (NGM). We observed that, differently from NGM ECM, MV3 ECM increase F-actin polymerization on HMEC1, corroborating with the increase in phosphorylation of AKT and FAK. We also showed an increase in phosphorilated VEGFR2, and an increase FAK association with c-Src, on HMEC1 cultured 24 hours on MV3 ECM. Finally, we saw that desintegrins reduced F-actin polymerization and distribution in HMEC1 cultured on MV3 ECM. And yet, these disintegrins were able to inhibit the migration of the endothelial cells plated on tumoral ECM. Taken together, these data suggest that tumor matrix change endothelial cell behavior, activating integrin-depended signaling pathways which are related to important events on angiogenic process. These changes probably are potentiated by VEGFR2 activation. |
Palavras-chave: | Melanoma Integrins Angiogenesis Disintegrins Melanoma Integrinas Metabolismo Neovascularização Melanoma Integrinas Angiogênese Desintegrinas |
Área(s) do CNPq: | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA::FARMACOLOGIA BIOQUIMICA E MOLECULAR |
Idioma: | por |
País: | BR |
Instituição: | Universidade do Estado do Rio de Janeiro |
Sigla da instituição: | UERJ |
Departamento: | Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes |
Programa: | Programa de Pós-Graduação em Biociências |
Citação: | COSTA, Renata Machado Brandão. Impacto da matriz extracelular derivada de melanoma sobre o perfil angiogênico de células endoteliais: envolvimento de vias de sinalização dependentes de integrina. 2014. 132 f. Dissertação (Mestrado em Biociências Nucleares; Ecologia) - Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2014. |
Tipo de acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16296 |
Data de defesa: | 10-Mar-2014 |
Aparece nas coleções: | Mestrado em Biociências |
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