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Tipo do documento: Dissertação
Título: Efeitos pleiotrópicos do inibidor SGLT2, empagliflozina, em modelo experimental de esteatose hepática
Título(s) alternativo(s): Pleiotropic effects of the SGLT2 inhibitor, empagliflozin, on the experimental model of hepatic steatosis
Autor: Silva, Tamiris Ingrid Petito da 
Primeiro orientador: Silva, Sandra Barbosa da
Primeiro membro da banca: Coimbra, Renata Frauches Medeiros
Segundo membro da banca: Resende, Angela de Castro
Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica não possui terapia exclusiva até o momento, embora alguns fármacos apresentem efeitos pleiotrópicos. Recentemente foi descrita uma nova classe farmacológica de hipoglicemiantes orais, o inibidor seletivo do cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2), que apresenta efeitos pleiotrópicos cardiovasculares e hepáticos, com destaque para a empagliflozina, que promove a glicosúria pela inibição da reabsorção renal da glicose e com isso, a perda de peso. Como objetivo, foram avaliados os efeitos induzidos pela dieta hiperlipídica em camundongos C57Bl/6 sobre a massa corporal e tolerância à glicose anteriores ao período de tratamento e após, foram avaliados os efeitos pleiotrópicos da empagliflozina no fígado, através das vias da lipogênese, β-oxidação e estresse do retículo endoplasmático. Para tal, camundongos machos C57Bl/6 (3 meses de idade) receberam dieta controle (C, 10% de lipídios, n=20) ou uma dieta rica em gordura saturada (HL, 50% de lipídios, n=20) durante 10 semanas. Após esse período, os grupos foram subdivididos para receber o tratamento com empagliflozina (n=10 por grupo), durante 5 semanas na dose 10 mg/kg/dia adicionados às respectivas dietas, totalizando 4 grupos experimentais: C, C-EMPA, HL e HL-EMPA. Foram realizadas análises bioquímicas, teste oral de tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, calorimetria indireta, estereologia hepática, imunofluorescência, RT-qPCR para os genes relacionados a β-oxidação, lipogênese e estresse do retículo. No período pré-tratamento, utilizado para induzir alterações metabólicas foi observado no grupo HL aumento da massa corporal +11% (MC), hiperglicemia e intolerância à glicose +25%, além de aumento de +164% da esteatose hepática comparado ao grupo C. Em contraste, após o tratamento com empagliflozina,houve aumento de +4% no gasto energético, com consequente redução de -5% na MC, melhora tanto na tolerância à glicose, quanto na sensibilidade à insulina, todos em comparação ao grupo HL não tratado. No que se refere a expressão de PPARα, relacionado a β-oxidação, houve maior expressão no grupo HL-EMPA, ao mesmo tempo que redução na expressão dos genes lipogênicos (FAS, SREBP-1c e PPAR γ). Além disso, o grupo HL-EMPA apresentou redução significativa na expressão dos genes relacionados ao estresse do retículo endoplasmático (CHOP, ATF4 e GADD45). Nossos resultados indicam que a empagliflozina reduziu a massa corporal, favorecendo melhor sensibilidade a insulina e redução potencial da esteatose hepática que é consistente com a redução na expressão dos genes que atuam na lipogênese hepática, somando a redução dos genes envolvidos no estresse do retículo endoplasmático. Dessa forma, a inibição do SGLT2, utilizando empagliflozina pode ser uma ferramenta importante para evitar a progressão da esteatose hepática.
Abstract: There is no exclusive therapy for non-alcoholic fatty liver disease until the present moment, although some drugs have pleiotropic effects. Recently, a pharmacological class of oral hypoglycemic agents, a selective inhibitor of sodium and glucose cotransporter 2 (SGLT2), has been shown to have cardiovascular and hepatic pleiotropic effects, notably empagliflozin, which promotes glycosuria by inhibiting renal resorption and weight loss. As aims, were evaluate , we evaluated the effects induced with high fat diet in C57Bl/6 mice on body mass and glucose tolerance prior to the treatment period and afterwards, were evaluated the pleiotropic effects of empagliflozin in the liver, through the pathways of lipogenesis, β- oxidation and endoplasmic reticulum stress. For this, C57BL/6 male mice (3 months-old) received a control diet (C, 10% lipids, n = 20) or a rich saturated fat diet (HL, 50% lipids, n=20) for 10 weeks. After this period, the groups were subdivided to receive empagliflozin treatment (N=10 per group), for 5 weeks at a dose of 10 mg/kg/day, added the respective diets, in total 4 experimental groups: C, C-EMPA, HL and HL-EMPA. Biochemical analyzes, oral glucose tolerance test, insulin sensitivity, indirect calorimetry, hepatic stereology, immunofluorescence, RT-qPCR for the genes related to β-oxidation, lipogenesis and endoplasmic reticulum stress were performed. In the pre-treatment period, used to induce metabolic alterations, it was observed in the HL group an increase in body mass +11% (BM), hyperglycemia and glucose intolerance +25%, 164% of hepatic steatosis, compared to C group. In contrast, after treatment with empagliflozin, there was an increase of +4% in energy expenditure, with a consequent reduction of -5% in BM, improvement in both glucose tolerance and insulin sensitivity, all compared to the untreated HL group. As regards the expression of PPARα, related to β-oxidation, there was a greater expression in the HL-EMPA group, at the same time as reduction in the expression of the lipogenic genes (FAS, SREBP-1c and PPARγ). In addition, the HL-EMPA group showed a significant reduction in the expression of genes related to endoplasmic reticulum stress (CHOP, ATF4 and GADD45). Our results indicate that empagliflozin reduced body mass, favoring a insulin sensitivity improved and a potential reduction of hepatic steatosis, which is consistent with the reduction in the expression of the genes that act in the hepatic lipogenesis, adding the reduction of the genes involved in the endoplasmic reticulum stress. Thus, inhibition of SGLT2 using empagliflozin may be an important tool to prevent progression of hepatic steatosis.
Palavras-chave: Hepatic steatosis
Non-alcoholic fatty liver disease
Endoplasmic reticulum stress
Hypoglycemic agents
Esteatose hepática
Doença hepática gordurosa não alcoólica
Estresse do retículo endoplasmático
Hipoglicemiantes
Área(s) do CNPq: CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Sigla da instituição: UERJ
Departamento: Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes
Programa: Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
Citação: SILVA, Tamiris Ingrid Petito da. Efeitos pleiotrópicos do inibidor SGLT2, empagliflozina, em modelo experimental de esteatose hepática. 81 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Humana e Experimental) – Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2019.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18461
Data de defesa: 21-Fev-2019
Aparece nas coleções:Mestrado em Biologia Humana e Experimental

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