Síntese e investigação do potencial citotóxico de compostos de ouro(III) com hidrazonas e bis(hidrazonas) derivadas de isoniazida

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Tipo do documento:	Tese
Título:	Síntese e investigação do potencial citotóxico de compostos de ouro(III) com hidrazonas e bis(hidrazonas) derivadas de isoniazida
Título(s) alternativo(s):	Synthesis and cytotoxic potential investigation of gold(III) compounds with hydrazones e bis(hydrazones) derived from isoniazid
Autor:	Firmino, Gisele dos Santos Silva
Primeiro orientador:	Lessa, Josane Alves
Primeiro membro da banca:	Senra, Jaqueline Dias
Segundo membro da banca:	Lima, Juliana Fonseca de
Terceiro membro da banca:	Carvalho, Nakédia Maysa Freita
Quarto membro da banca:	Neves, Amanda Porto
Quinto membro da banca:	Amim, Raquel dos Santos
Resumo:	Estima-se uma incidência de 29,5 milhões novos de casos de câncer no mundo em 2040. Tal perspectiva impulsiona uma série de esforços para prevenção da doença e otimização dos tratamentos, tornando-os mais eficientes ao promoverem melhora na qualidade vida dos pacientes e aumento de suas chances de cura. Neste cenário, estudos em química inorgânica medicinal já puderam contribuir para obtenção de compostos de conhecida ação anticâncer sendo empregados na clínica ‒ caso da cisplatina. A coordenação de íons metálicos com conhecida ação biológica às moléculas orgânicas com amplo espectro de atividade farmacológica, tem se mostrado como um dos caminhos à serem seguidos para obtenção de metalofármacos com interessante potencial citotóxico. Desta forma, no presente trabalho foram sintetizadas N-acil hidrazonas e bis(N-acil hidrazonas) derivadas de isoniazida e seus complexos metálicos de ouro(III), com o objetivo de investigar seu potencial citotóxico frente às linhagens de células tumorais: HL‒60 (leucemia humana promielocítica), MCF‒7 e MDA‒MB‒231 (carcinoma de mama), HCT‒116 (carcinoma colorretal) e PC‒3 (próstata). As estruturas dos compostos sintetizados foram elucidadas com o auxílio: ponto de fusão; análise elementar; espectroscopia no IV, eletrônica e de RMN; condutivimetria e espectrometria de massas. A coordenação metal-ligante e esfera de coordenação confirmam-se com deslocamentos químicos dos sinais presentes nos espectros de RMN e das bandas de transição no espectro eletrônico. Foram obtidos 8 derivados de isoniazida: Hpcih (L01), Hapih (L02), Hbpih (L03), Hpamih (L04), H2ginh (L05), H2pinh (L06) e H2pamih (L07) moléculas já descritas na literatura e H2bpinh (L08), que é inédita. Os seis compostos de ouro(III) obtidos são inéditos: [Au(H3pcih)Cl3]Cl2∙2H2O (C01), [Au(H3bpih)Cl3]Cl2∙2H2O (C03) e [Au(pamih)Cl2]‧½CH3OH (C04), Au(H2ginh)Cl2]Cl‧½CH3OH (C05), [Au(Hpinh)OH]Cl (C06) e [Au(H2binh)Cl2]Cl‧½CH3OH (C08). L02 foi a N-acil hidrazona mais ativa para as linhagens HL–60, MCF–7, PC–3 e HCT–116, reduzindo a viabilidade celular em mais de 50%, para as células HL-60. Mostrou-se mais ativa que os fármacos de referência. C03 é altamente citotóxico para as células HL‒60 e HCT‒116, cujos valores IC50 são 2,4 ± 2,17 e 2,4 ± 1,3 μmol L─1, respectivamente. Além disso, C03 é mais potente do que HAuCl4‧3H2O e o etoposídeo contra células MDA‒MB‒231, MCF‒7 e HCT‒116, respectivamente. Seu IC90 promoveu fração de sobrevida zero às células da linhagem HCT–116 no ensaio de clonogenicidade. Na investigação de mecanismo de ação de C03, há indícios de que o mesmo não induz a morte celular por apoptose. C03 mostrou-se um composto com interessante ação citotóxica in vitro para realização de estudos mais avançados de seu potencial farmacológico.
Abstract:	About 29,5 million cancer new cases are expected in the worldwide in 2040. such perspective boosts a serie of efforts preventing disease and optimizing treatments, make it more efficients by promoting better life quality to pacientes and incresed their cure chances. in this scenario, medicinal inorganic chemistry studies contributed to compounds obtention with clinical use because of anticancer action proved - cisplatina case. coordination of metal ions to organic molecules with a wide pharmacological spectra, proved to be one of the ways to follow to obtain metallopharmaceutical with interesting cytotoxic potential. Thus, in this present work we synthetized N-acyl hydrazones and bis(N-acyl hydrazones) derived from isoniazid and their gold(III) complexes in order to investigate their cytotoxic potential against the tumor cell lines: HL60 (wild type human promyelocytic leukemia), MCF7 and MDA‒MB‒293 (human breast carcinoma), HCT116 (human colorectal carcinoma) and PC─3 (human prostate cancer). Chemical structures were elucidated by differents techniques as melting point, elemental analysis; infrared (IR), electronic and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy; conductivimetry and mass spectrometry. Eight isoniazid derivatives were obtained: Hpcih (L01), Hapih (L02), Hbpih (L03), Hpamih (L04), H2ginh (L05), H2pinh (L06) and H2pamih (L07) are described in literature and H2bpinh (L08), is new. Six gold(III) complexes with this ligands are inedited: [Au(H3pcih)Cl3]Cl2∙2H2O (C01), [Au(H3bpih)Cl3]Cl2∙2H2O (C03), [Au(pamih)Cl2]‧½CH3OH (C04), Au(H2ginh)Cl2]Cl‧½CH3OH (C05), [Au(Hpinh)OH]Cl (C06) and [Au(H2bpinh)Cl2]Cl‧½CH3OH (C08). Hapih was the most active N-acyl hydrazone to HL-60, MCF-7, PC-3 and HCT-116 cell lines reducing cell viabillity more than 50 % to HL-60 and showed more activity than reference farmacs. C03 is highly cytotoxic to HL-60 and HCT-116 cells, IC50 values are 2.4 ± 2.17 and 2.4 ± 1.3 μmol L─1, respectively. Furthermore, C03 is more potent than HAuCl4‧3H2O and etoposide against MDA-MB-231, MCF-7 and HCT-116 cells, respectively. Its IC90 promotes a zero survival fraction in HCT-116 cells in the clonogenicity assay. According to investigation of action mechanism for C03, the complex may not induce apoptosis cell death. C03 proved to be a compound with interesting cytotoxic action in vitro for further study of its pharmacological potential.
Palavras-chave:	Hidrazonas Isoniazida Bis(hidrazona) Complexo de ouro(III) Atividade citotóxica Isoniazid Hydrazone Bis(hydrazone) Gold(III)complex Cytotoxity action
Área(s) do CNPq:	CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA INORGANICA
Idioma:	por
País:	Brasil
Instituição:	Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Sigla da instituição:	UERJ
Departamento:	Centro de Tecnologia e Ciências::Instituto de Química
Programa:	Programa de Pós-Graduação em Química
Citação:	FIRMINO, Gisele dos Santos Silva. Síntese e investigação do potencial citotóxico de compostos de ouro(III) com hidrazonas e bis(hidrazonas) derivadas de isoniazida. 2019. 172 f. Tese (Doutorado em Química) - Faculdade de Química, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2019.
Tipo de acesso:	Acesso Aberto
URI:	http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18864
Data de defesa:	8-Nov-2019
Aparece nas coleções:	Doutorado em Química

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