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Tipo do documento: Dissertação
Título: Efeitos do LDT409 sobre o metabolismo energético e remodelamento hepático em camundongos alimentados com dieta rica em frutose
Título(s) alternativo(s): Effects of LDT409 on hepatic energy metabolism and remodeling in high-fructose-fed mice.
Autor: Silva, Aline Fernandes da 
Primeiro orientador: Souza-Mello, Vanessa de
Primeiro membro da banca: Moura, Egberto Gaspar de
Segundo membro da banca: Teodoro, Anderson Junger
Resumo: O consumo excessivo de frutose está correlacionado à doença hepática gordurosa não-alcoólica (DGHNA) e à resistência à insulina (RI). A RI compromete a homeostase do retículo endoplasmático, produzindo efeito pró-inflamatório pelo desequilíbrio de vias metabólicas reguladas por fatores de transcrição, como os receptores ativados por proliferação peroxissomal (PPARS). Este estudo buscou avaliar os efeitos do LDT409 (agonista duo PPAR-alfa/gama) sobre o remodelamento estrutural hepático, com ênfase no metabolismo energético e estresse do retículo endoplasmático hepático em camundongos alimentados com dieta rica em frutose. Trinta e dois camundongos C57BL/6 machos (três meses de idade) foram designados aleatoriamente para receber uma dieta controle ou uma dieta rica em frutose por dez semanas. Então, os grupos foram subdivididos em quatro grupos para iniciar o tratamento por cinco semanas: C, CT (dieta C + LDT409), HFRU, HFRUT (dieta HFRU + LDT409). O tratamento foi incorporado às dietas na dose de 40 mg/kg de massa corporal. Os animais HFRU apresentaram aumento de gordura intra-abdominal, RI, redução da beta-oxidação, e aumento da gliconeogênese, lipogênese e fibrogênese. Os dados avaliados sugerem ativação das células estreladas hepáticas após 17 semanas de dieta HFRU. Por outro lado, o tratamento foi capaz de normalizar estes parâmetros, exercendo efeitos anti-esteatóticos e impedindo a ativação das células estreladas nesse modelo a partir de uma redução da lipogênese e controle do estresse do retículo endoplasmático concomitante ao aumento da beta-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias dos hepatócitos. O LDT409 pode representar um potencial nutracêutico para controle da DHGNA, a qual não possui até o presente momento um fármaco direcionado ao seu controle.
Abstract: Excessive fructose intake, present in ultra-processed foods, is correlated with non-alcoholic fatty liver disease (DGHNA) and insulin resistance (IR). IR compromises endoplasmic reticulum homeostasis, producing a pro-inflammatory effect due to the imbalance of metabolic pathways regulated by transcription factors, such as receptors activated by peroxisomal proliferation (PPARS). This study sought to evaluate the effects of LDT409 (PPAR-alpha / gamma duplex agonist) on hepatic structural remodeling, highlighting energy metabolism and hepatic endoplasmic reticulum stress in mice fed a high-fructose diet. Forty-six male C57BL / 6 mice (three months old) were randomly assigned to receive either a control diet or a high-fructose diet for ten weeks. Then, groups were subdivided into four groups to start the treatment for five weeks: C, CT (diet C + LDT409), HFRU, HFRU (diet HFRU + LDT409). The treatment was added to the diets at a dose of 40 mg/kg of body weight. HFRU animals showed increased intra-abdominal fat, IR, reduced beta-oxidation and increased gluconeogenesis, lipogenesis, and fibrogenesis. The evaluated data suggest activation of hepatic stellate cells after 17 weeks of HFRU diet. On the other hand, the treatment normalized these parameters, exerting anti-steatotic effects and preventing the activation of the stellate cells in this model by reducing lipogenesis and controlling the endoplasmic reticulum stress concomitant with the increase in beta-oxidation of fatty acids in hepatocyte mitochondria. LDT409 may represent a potential nutraceutical for NAFLD, which does not currently have a drug directed to its control.Excessive dietary intake of saturated fat causes an imbalance in energy homeostasis, which is one of the leading causes for the development of obesity and, consequently, adipocyte dysfunction. Peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) plays a paramount role in the browning of white adipocytes, as well as dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i) can enhance thermogenesis. This study sought to evaluate the association of the PPAR-alpha agonist (WY14643) and DPP-4i (linagliptin) on the subcutaneous white adipose tissue remodeling and thermogenesis induction in mice fed a high-fat diet. Forty male C57BL/6 mice (three months old) were randomly assigned to receive a control diet (C, 10% energy as lipids) or a high-fat diet (HF, 50% energy as lipids) for twelve weeks. Then, each group was subdivided into two groups to start the treatment that lasted five weeks: C, CT (C diet plus PPAR-α agonist and DPP-4i), HF, and HFT (HF diet plus PPAR-α agonist and DPP-4i). Drugs were mixed to the diets at a dose of 2.5 mg/kg body mass for WY14643 and 15 mg/kg body mass for linagliptin. The animals in the HF group showed overweight, oral glucose intolerance, adipocyte hypertrophy, substantial accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat. Conversely, the treatment was able to normalize these parameters, besides increasing the body temperature, the presence of multilocular adipocytes (beige), and the high expression of thermogenic markers genes. These observations point to the activation of the browning cascade in the subcutaneous white adipose tissue concomitant with noticeable anti-inflammatory effects and endoplasmic reticulum stress alleviation. Hence, the association of the PPAR-α agonist with DPP-4i emerges as a promising target for obesity control through the induction of beige cells and adaptive thermogenesis.
Palavras-chave: Fructose
Hepatic steatosis
Endoplasmic reticulum stress
Frutose
PPAR
LDT409
Esteatose hepática
Estresse do retículo endoplasmático
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Sigla da instituição: UERJ
Departamento: Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes
Programa: Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
Citação: SILVA, Aline Fernandes da. Efeitos do LDT409 sobre o metabolismo energético e remodelamento hepático em camundongos alimentados com dieta rica em frutose. 2021. 104 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Humana e Experimental) – Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2021.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/19339
Data de defesa: 24-Fev-2021
Aparece nas coleções:Mestrado em Biologia Humana e Experimental

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