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http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/8623
Tipo do documento: | Tese |
Título: | Caracterização das alterações cromossômicas e moleculares em síndrome mielodisplásica primária na infância no Estado do Rio de Janeiro |
Título(s) alternativo(s): | Characterization of chromosomal and molecular alterations in childhood primary myelodysplastic syndrome in Rio de Janeiro State |
Autor: | Rodrigues, Eliane Ferreira ![]() |
Primeiro orientador: | Seixas, Teresa de Souza Fernandez |
Primeiro membro da banca: | Silva, Dayse Aparecida da |
Segundo membro da banca: | Pimentel, Márcia Mattos Gonçalves |
Terceiro membro da banca: | Monteiro, Robson de Queiroz |
Quarto membro da banca: | Bastos, Elenice Ferreira |
Resumo: | A Síndrome Mielodisplásica (SMD) primária é rara na infância, representando cerca de 4% de todas as malignidades hematológicas da faixa pediátrica. A história natural desta doença é extremamente variável, alguns pacientes podem apresentar formas brandas, com sobrevida alta e baixa taxa de transformação leucêmica. No entanto, cerca de 10 a 40% dos casos evoluem para leucemia mielóide aguda (LMA). Este trabalho apresentou como objetivo principal analisar células de medula óssea de pacientes com SMD primária na infância para suas características citogenéticas, moleculares e clínicas, no sentido de identificar marcadores genéticos e epigenéticos que auxiliem o diagnóstico e o prognóstico, além de contribuir para o conhecimento das alterações que levam ao desenvolvimento da doença e sua evolução para LMA. Nossos resultados mostraram a presença de cariótipos anormais em 56,5% (65/115) nos pacientes pediátricos com SMD primária. De acordo com a classificação para SMD da infância, 78 pacientes apresentaram CR, 22 AREB e 15 AREB-t. Foram incluídos em nosso estudo 3 pacientes com síndrome de Down apresentando SMD. Nos subtipos mais avançados da doença a frequência de casos com alterações cromossômicas foi maior. As anomalias cromossômicas mais frequentes foram: -7/7q e del(11q). A análise citogenética auxiliou no diagnóstico dos casos com suspeita de SMD primária pediátrica e foi uma importante ferramenta para a escolha do tratamento. O estudo da presença de metilação na região promotora dos genes p15INK4b e p16INK4a revelou que 28,6% (22/77) dos pacientes apresentaram metilação para o gene p15INK4b e apenas 7,8% (6/77) para o gene p16INK4a, sendo as maiores frequências observadas nos subtipos mais avançados de SMD. A análise de metilação do gene MDR-1 mostrou ausência de metilação na região estudada, tanto nas amostras de medula óssea dos 7 indivíduos saudáveis (doadores de medula óssea) quanto nos 77 pacientes pediátricos com SMD. Metilação em p15INK4b mostrou uma forte associação com alterações envolvendo o cromossomo 7, sugerindo uma provável via de evolução da doença. A mediana referente aos níveis relativos de expressão dos genes EZH2 e MDR-1 nos pacientes foi maior em relação a mediana dos doadores. Os níveis relativos de expressão do gene EZH2 foram maiores nos subtipos AREB/AREB-t. No entanto, os níveis relativos de expressão do gene MDR-1 foi semelhante em CR e AREB/AREB-t. Em relação aos cariótipos, observamos que os pacientes com cariótipos anormais, apresentaram maior níveis relativos de expressão dos genes EZH2 e MDR-1 quando comparado com pacientes com cariótipo normal. Nossos resultados sugerem que as alterações cromossômicas, -7/7q-, del(11)(q23) e cariótipos complexos e a presença de metilação em p15INK4ba estão associadas com mau prognóstico, sendo prováveis biomarcadores de evolução da doença. |
Abstract: | The primary myelodysplastic syndrome (MDS) is rare in childhood, representing about 4% of all pediatric hematologic malignancies. The natural history of this disease is extremely variable, some patients may have milder forms, with high survival and low rate of leukemic transformation. However, about 10 to 40% of cases progress to acute myeloid leukemia (AML). This work had as principal aim analyse bone marrow cells of pediatric patients with primary MDS for their cytogenetic, molecular and clinical features, in order to identify genetic and epigenetic markers to aid diagnosis and prognosis, as well as to contribute for the knowledge of alterations that lead to disease development and its evolution to AML. Our results showed the presence of abnormal karyotypes in 56.5% (65/115) in pediatric patients with primary MDS. According to the classification of childhood MDS, 78 patients had CR, 22 RAEB and 15 RAEB-t. It was included in our study three patients with Down Syndrome who had MDS. In more advanced disease subtypes the frequency of cases with chromosomal abnormalities was higher. The most frequent chromosomal abnormalities were -7/7q and del(11q). Cytogenetic analyses aided in the diagnosis of cases with suspected of primary pediatric MDS and it was an important tool for the treatment choice. The study of the presence of methylation in the promoter region of p15INK4b and p16INK4a genes revealed that 28.6% (22/77) showed methylation for the p15INK4b gene and only 7.8% (6/77) for the p16INK4a gene, being the higher frequencies observed in more aggressive subtypes of MDS. The methylation analysis of the MDR- 1 gene showed that both, the bone marrow samples from 7 health individuals (bone marrow donors) as the 77 pediatric patients, showed unmethylation at the investigated region. Methylation at p15INK4b gene showed a strong association with abnormalities involving chromosome 7, suggesting a possible pathway of disease progression. The analysis of relative expression of MDR -1 and EZH2 genes showed that both genes had high expression levels in patients with MDS compared to the health individuals. The median of relative expression levels of EZH2 and MDR-1 genes in MDS patients was higher than the median obtained in donors. The relative expression levels of EZH2 gene were higher in the RAEB / RAEB-t subtypes. However, the relative expression levels of MDR-1 gene were similar in CR and RAEB / RAEB-t. Regarding karyotypes, we observed that abnormal karyotypes showed higher relative expression levels of EZH2 and MDR-1 when compared with normal karyotypes. Our results suggest that the chromosomal alterations, -7/7q-, del (11)(q23) and complex karyotype; and the presence of methylation in p15INK4b are associated with poor prognosis and they are probably biomarkers of disease evolution. |
Palavras-chave: | Primary myelodysplastic syndrome Childhood Cytogenetic alterations Epigenetic alterations Expression pattern p15INK4b, p16INK4a, MDR-1 and EZH2 genes Síndrome mielodisplásica primária Infância Alterações citogenéticas Alterações epigenéticas Padrão de expressão Genes p15INK4b, p16INK4a, MDR-1 e EZH2 Medula óssea Doenças Síndromes mielodisplásicas Fisiopatologia Leucemia em criança Genes Supressores de Tumor Fisiologia Epigênese Genética Fisiologia |
Área(s) do CNPq: | CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICA::HEMATOLOGIA |
Idioma: | por |
País: | BR |
Instituição: | Universidade do Estado do Rio de Janeiro |
Sigla da instituição: | UERJ |
Departamento: | Centro Biomédico::Faculdade de Ciências Médicas |
Programa: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas |
Citação: | RODRIGUES, Eliane Ferreira. Caracterização das alterações cromossômicas e moleculares em síndrome mielodisplásica primária na infância no Estado do Rio de Janeiro. 2014. 166 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2014. |
Tipo de acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/8623 |
Data de defesa: | 4-Jun-2014 |
Aparece nas coleções: | Doutorado em Ciências Médicas |
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Arquivo | Tamanho | Formato | |
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